Trước "Lay It All on Me", Rudimental và Sheeran từng hợp tác viết bài hát "Bloodstream" trong album x vào năm 2014. Bài hát được thu lại và phát hành với tư cách đĩa đơn thứ tư của x đồng thời là đĩa đơn chủ đạo của We the Generation.

"Lay It All on Me" đã được lên ý tưởng trước khi Rudimental lưu diễn cùng Sheeran với tư cách là người mở màn chuyến lưu diễn tại Mỹ trong x Tour. Rudimental thể hiện bài hát cho Sheeran nghe khi họ đang ở trên xe bus. Rudimental kể lại rằng Sheeran thực sự thích nó và cuối cùng họ hoàn thiện ca khúc tại Luân Đôn.[2] Bài hát nói về "sự sát cánh bên nhau và tình anh em".[2] Niềm cảm hứng của Rudimental được khởi phát từ nỗi nhớ nhà.

Bản remix được chính thức phát hành ngày 14 tháng 12 năm 2015 với đoạn lời của Big Sean và Vic Mensa cùng nhạc khí có đôi chút khác biệt.